南京大学谢劲课题组报道了一种光/镍协同催化下羧酸与其衍生物(NHPI酯)间高选择性自由基-自由基交叉偶联反应。该反应为从市售羧酸合成结构复杂的酮和含有全碳季碳中心的分子提供了一条实用的途径。同时，该策略展现出了较好地底物普适性和出色的官能团容忍性，为温和条件下构建C(sp²)-C(sp³) 或C(sp³)-C(sp³)提供了新方法。
在过去的几十年里，自由基-自由基交叉偶联作为一种高效构建化学键的直接方式受到研究工作者的广泛关注。然而，由于反应过程是通过扩散控制，通常会有两种自偶联产物和交叉偶联产物。传统两种自由基间选择性交叉偶联基于“稳态自由基效应”，即瞬态自由基和稳态自由基间动力学效应。这使得高选择性自由基交叉偶联需要对两种自由基前体进行合理地结构设计和挑选，因而限制了其在实际合成上的应用。
近年来，金属/光氧化还原催化为新型自由基化学的发展提供了极好的机会，它使得自由基物种能够参与非传统的交叉偶联反应。例如，这种共催化体系成功的实现了自由基与有机金属试剂、芳基卤化物和N-亲核试剂选择性交叉偶联(图1b)。然而，通过金属/光氧化还原共催化策略，实现两种不同自由基之间的选择性交叉偶联仍未充分探索。其中主要的挑战来自于(1)成功地实现一个金属中心对两种自由基依次捕获，(2)抑制反应过程中扩散控制的自偶联的竞争途径。
南京大学谢劲课题组长期致力于羧酸化合物的高效转化研究（Nat. Commun. 2018, 9, 3517; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 312-316; Nat. Commun. 2021, 12, 4637; Nat. Commun. 2020, 11, 3312; CCS Chem. 2021, 3, 2581-2593; Chem. Sci. 2021, 12, 5505-5510; Nat. Commun. 2022, 13, 10; Nat. Commun. 2022, 13, 2432; Chin. J. Catal. 2023, 50, 215-221.）。在前期的光氧化还原催化羧酸化合物脱氧和脱羧研究工作基础上，该研究团队利用过渡金属镍对于光氧化还原过程中产生的两种自由基的依次捕获，突破了传统“稳态自由基效应”调控自由基-自由基偶联底物设计的限制，实现了羧酸化合物间的高选择性自由基交叉偶联构建C-C键。
图1. 研究背景与反应设计
首先，作者选用市售的4-甲基苯甲酸(1a)和环己烷甲酸NHPI酯(2a)作为模型底物开始条件筛选，得到的最优条件为：1 mol% PC-1为光催化剂，5 mol% Ni(DME)Cl₂为金属催化剂，5 mol% 三吡啶为配体，2.0当量的Ph₃P为O转移试剂，0.4当量的KHCO₃为碱，丙酮/乙腈 (1:1, 0.05 M) 混合溶剂。在最优条件下，反应以71%的分离收率得到目标产物酮(3)。与三齿配体L1相比双齿配体(L2-4)反应收率较低。作者认为可能是L1可以和金属催化剂形成稳定的三配位Ni中间体，从而阻止Ph₃P与Ni的竞争配位。使用乙腈或N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂会降低反应的收率。当使用1.0当量1a和1.0当量2a时，产率减少为55%。而当使用2.0当量的2a时，反应的收率仅为29%。其他光催化剂，如4-CzIPN和[Ir(ppy)₂dtbbpy]PF₆被证明在这种转化中效率相对较低。在不含光催化剂PC-1、Ph₃P或镍催化剂的条件下，均未检测到或检测到微量产物。
[a] Standard conditions: photocatalyst (1 mol%), Ni(DME)Cl₂ (5 mol%), L1 (5 mol%), 1a (0.3 mmol), 2a (0.1 mmol), Ph₃P (2.0 equiv.), KHCO₃ (0.4 equiv.), acetone/MeCN (2 mL, v/v = 1:1, 0.05 M), blue LEDs, ambient temperature, 12 h. [b] Yields were determined by gas chromatography (GC) analysis using dodecane as an internal standard. DMF = N, N-dimethylformamide, n.d. = not detected, DME = 1,2-dimethoxyethane.
图2. 反应条件优化
图3. 芳基甲酸一侧底物拓展
在最优条件下，文章对底物范围进行了细致的探索。首先作者对模板反应进行了5 mmol规模放大反应研究，以73%的分离收率得到产物(3)。在最优条件下，具有给电子取代基(-OMe, -SMe, -OBn, -NHBoc, -tBu)的芳基甲酸能够以良好到优秀的收率得到交叉偶联产物(4-8)。对位是卤素(9,10)，三氟甲氧基(11)、酯基(12)或三氟甲基(13)缺电子芳基甲酸也可以顺利地进行偶联反应。一系列有用的官能团，如硼酯(14)、醛(15)、缩醛(17)、氰基 (18)等活性官能团在最优反应条件下也能很好的兼容。含有活性羟基(19)的底物在反应过程中也完整保留，说明了该策略较好的官能团耐受性。芳基甲酸的邻位含有位阻基团也不会影响产物的收率。一些多取代芳基甲酸也能顺利的进行反应，以47%-84%的收率得到目标酮化合物(22-26)。例如，合成上有用的多氟芳基结构的底物能够以47%的收率得到产物(23)。此外，含有有噻吩或吡啶杂环的芳基甲酸也同样适用于这种脱氧烷基化策略，能够以中等的收率得到交叉偶联产物(28-31)。然而，只有芳香羧酸适用于这种酰基烷基偶联反应。脂肪族羧酸如3-苯基丙酸则无法顺利进行转化，这是可能由于反应中竞争性脱羧过程抑制烷基羧酸脱氧酰基自由基化过程。
图4. NHPI 酯一侧底物拓展
随后，对NHPI酯的一侧底物适用范围进行了研究，结果总结在图4中。从市售的羧酸一步合成的NHPI酯都很好地适用于该反应，能够以中等到良好的分离收率得到结构多样的酮类化合物。例如，各种脂肪链的NHPI酯能够以59%-67%的产率得到酮类产物(32-38)。该反应也可以以中等的收率得到合成上十分重要的1,5-二羰基化合物(39)。一些含有合成呋喃(42)、氯(44)和末端烯烃(46)等官能团结构的NHPI酯也可以顺利的进行反应。极性N-H键(48,50)，特别是天然氨基酸 (51)可以在反应过程中很好的兼容。一些常见的药效基团，如四氢吡喃(52)，哌啶(53)也不会影响反应的收率。其他的富碳环结构，如环己烯(55)、环己酮(56)和4,4-二氟环己烷(57)在反应中也表现出良好的兼容性。当使用三甲基乙酸NHPI酯作为自由基前体时，则无法得到交叉偶联的产物，反而能够得到芳基甲酸自偶联的产物苯偶姻衍生物。文章认为，位阻较大的三级碳自由基难以与金属镍催化剂发生自由基氧化加成反应。作者进一步将该方法用于复杂生物活性分子和天然羧酸衍生物的后修饰，构建了一系列结构复杂的酮类化合物。例如，在标准反应条件下，以霉酚酸或胆酸NHPI酯和对甲基苯甲酸为底物，反应以58%和78%的收率得到目标产物(63)和(64)。含有生物活性分子的苯甲酸衍生物(65,66)也同样很好的适用于该反应。
图5. 脱羧烷基化反应底物拓展
值得注意的是，传统构建C(sp³)−C(sp³)键的方法通常受限于起始原料普适性和稳定性。研究团队发现在不加三苯基膦的条件下，以烷基羧酸作为底物，可以实现两种羧酸化合物间的双脱羧交叉偶联构建C(sp³)−C(sp³)键(图5)。当使用1-(4-甲氧基)-1-环丙烷羧酸作为底物时，可以一步温和地合成含有全碳季碳中心的化合物 (68-71)。一级烷基或二级烷基羧酸都能很好的进行这种C(sp³)−C(sp³)偶联反应，以中等至良好的收率得到产物(72-77)。一些药物分子如吲哚美辛和瑞格列奈前体，同样适用于该反应得到后修饰的产物(78,79)。
图6. 机理研究
最后，研究团队进行了一系列控制实验确认关键反应中间体和反应路径。通过电子顺磁共振实验成功地捕获到烷基自由基和酰基自由基(图6a)。自由基钟实验发现环丙基乙酸NHIP酯在反应过程中经历了一步自由基开环过程，表明在反应中NHPI酯经历自由基过程(图6b)。值得注意的是，在没有金属催化剂镍的条件下，外加1,1-二苯乙烯，作者成功的同时分离到了两种自由基分别自由基加成的产物，这进一步证实了反应过程中酰基自由基和烷基自由基的存在(图6c)。同时荧光淬灭实验表明，NHPI酯与激发态光敏剂间的氧化淬灭是光催化循环的起始步。这些结果有力的排除了底物NHPI酯和金属催化剂镍之间发生氧化加成的可能性。
图7. 提出可能反应机理
在上述机理研究实验的基础上，作者提出了镍/光氧化还原共催化自由基-自由基交叉偶联的可能机理。蓝光LED照射[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆，生成激发态光催化剂[Ir]*，与NHPI酯发生单电子转移过程生成烷基自由基86/94和氧化后的[IrIV]。然后，Ph₃P或脂肪羧酸将[IrIV]还原为初始的光催化剂，并通过脱氧或脱羧过程生成酰基/烷基自由基89/93。86/94烷基自由基和89/93酰基/烷基自由基依次被Ni(I)催化剂捕获生成Ni(III)中间体，高价Ni(III)中间体经过还原消除得到产物 (3)/(68)和Ni(I)催化剂。
总结
南京大学谢劲课题组报道了一种光/镍协同催化下羧酸与其衍生物(NHPI酯)间选择性自由基-自由基交叉偶联反应。该反应为从市售羧酸中合成结构复杂的酮类化合物和具有全碳季碳中心的分子提供了一条实用的途径。同时，该策略展现出了较好地底物普适性和出色的官能团容忍性，为温和条件下构建C(sp²)-C(sp³)或C(sp³)-C(sp³)提供了新方法。这一发现有助与研究人员进一步探索不同自由基间的选择性交叉偶联新方法。朱成建教授，李伟鹏助理教授，谢劲教授为该论文的通讯作者，南京大学2021级博士生凌搏为该论文的第一作者。
谢劲课题组简介
谢劲教授，化学/化学工程博士生导师，教育部长江学者特聘教授。2017年7月加入南京大学化学化工学院和配位化学国家重点实验室开展独立科研工作，2017-2019年任副教授，2019年破格晋升为教授，获教育部长江学者奖励计划特聘教授(2023)、国家基金委优秀青年基金(2021)、江苏省杰出青年基金(2019)、江苏省双创人才计划(2019)、中组部第十四批海外高层次人才计划(2017)等。研究方向为金属有机化学、自由基化学与战略有机新材料，通过分子构筑新概念和新策略的发展与创新，跨学科解决科学领域中存在的重大挑战。目前已在Chem. Rev., Chem. Soc. Rev., Acc. Chem. Res., Nat. Chem., Nat. Catal., Nat. Synth., Chem, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun.等国际著名学术期刊发表论文100余篇，被引7000余次；申请专利23项，授权国际专利1项，中国专利18项。研究成果多次被Nat. Catal., Synform, Synfacts等亮点介绍，Angew. Chem.在“Author Profile”专栏进行了人物专访介绍(ACIE 2020,59,21277)。现受邀担任国际学术期刊Gold Bulletin和Frontiers in Chemistry的副主编; Science China Chemistry、Chinese Journal of Chemistry、Heteroatom Chemistry、《合成化学》、《有机化学》和Chemical Synthesis等期刊（青年）编委。
文献详情：
Nickel-Catalyzed Highly Selective Radical C-C Coupling from Carboxylic Acids with Photoredox Catalysis. Bo Ling, Shunruo Yao, Shengmao Ouyang, Haonan Bai, Xinyi Zhai, Chengjian Zhu*, Weipeng Li* and Jin Xie* Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202405866 https://doi.org/10.1002/anie.202405866
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